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Kuvan: sicurezza ed efficacia

Sul magazine online National PKU News, a partire dalla Primavera/Estate 2008, sono apparsi una serie di articoli, a cura del Dott. Richard Kronmal, PhD, Seattle, WA e del Dott. Larry Sasich, PharmD, MPH, FASHP, Erie, PA 1), che affrontano alcuni aspetti interessanti relativi alla sicurezza e all´efficacia del farmaco Kuvan, partendo da due principali premesse:

  1. Nessuna prova clinica sul Kuvan ha dimostrato che le funzionalità neurologiche sono protette durante l´uso, sia con una dieta ben controllata, sia quando si usa nei soggetti con un cattivo o senza alcun controllo dietetico, o quando si usa per liberalizzare la dieta;
  2. le prove cliniche del Kuvan non sono state abbastanza ampie e il follow-up troppo breve per testare la sicurezza del Kuvan sul lungo termine.

È facile capire perché le persone affette da fenilchetonuria siano interessate al Kuvan, ma è pur corretto e responsabile tracciare un quadro realistico della sicurezza e dell´efficacia del prodotto.

L´editoriale ha ricevuto molti commenti positivi, ma anche delle critiche su PKU Listserver e, più ovviamente, dalla BioMarin, la casa farmaceutica produttrice del Kuvan, attraverso un documento di 16 pagine inviato a clinici interessati alla PKU, ad alcune famiglie e altri soggetti attraverso gli Stati Uniti.

Secondo gli autori, nessuna delle critiche produce dati che contraddicono le due principali questioni sollevate. Alcune critiche, effettive, meritano considerazioni più appropriate.

Il rapporto della FDA

Se si prova a leggere i documenti (parecchie centinaia di pagine) con cui la FDA ha approvato il farmaco Kuvan, (http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2007/022181TOC.htm), molte cose sembrano essere chiare.

Innanzitutto, anche ripetutamente, la relazione della FDA afferma chiaramente che il Kuvan può essere usato con il scopo di ´ridurre i livelli´ di fenilalanina nel sangue: quindi se qualcuno, vuole far passare l´idea che il Kuvan permetta di liberalizzare la dieta, sta interpretando erroneamente i risultati che la FDA ha ricavato dai dati che le sono stati forniti.

Il rapporto della FDA, che presenta molti dati tecnici e analisi, ma contiene comunque delle relazioni facilmente comprensibili, richiede alla casa farmaceutica BioMarin una serie di “test post vendita” (dopo aver comunque approvato il farmaco), in quanto mancanti nei dati delle prove cliniche prodotti.

In particolare, nel rapporto della FDA, sono evidenziate 4 criticità:

  • I test non sono stati effettuati su pazienti con età minore di 4 anni;
  • La durata dei test non adatta a valutare l´esposizione ad un farmaco di cui si prevede la somministrazione a vita;
  • Non è stato effettuato alcuno studio sulle conseguenze neurocognitive;
  • Non è stato effettuato alcuno studio per stimare gli effetti sulla crescita e lo sviluppo.

C´è da chiedersi come mai il farmaco sia stato approvato così velocemente, nonostante i fatti evidenziati e senza che siano stati svolti studi a lungo termine per la verifica dell´efficacia e della sicurezza, soprattutto nei bambini.

La FDA non avrebbe dovuto approvare il Kuvan

del Dott. Richard Kronmal, PhD, Seattle, WA e del Dott. Larry Sasich, PharmD, MPH, FASHP, Erie, PA Nella newsletter dell´autunno del 2007, l´editore Virginia Schuett, ha scritto un articolo dal titolo Dovrei provare il nuovo farmaco ? Confronto tra rischi e benefici, in cui si descrivevano alcune preoccupazioni sul nuovo farmaco Kuvan, prima della sua approvazione da parte della FDA. Le considerazioni dell´autore erano basate sul fatto che ognuno avrebbe dovuto confrontare i rischi rispetto ai benefici nella propria situazione personale. Considerato l´elevato interesse della comunità PKU rispetto al nuovo farmaco, l´editore ha affidato a due ricercatori esterni, le valutazioni sui dati forniti dalla FDA e che hanno portato all´approvazione del Kuvan nel dicembre 2007. I risultati di questa analisi sono stati sorprendenti e inducono a riflettere più attentamente prima di usare il farmaco.

Nella newsletter dell´autunno del 2007, l´editore Virginia Schuett, ha scritto un articolo dal titolo “Dovrei provare il nuovo farmaco ? Confronto tra rischi e benefici”, in cui si descrivevano alcune preoccupazioni sul nuovo farmaco Kuvan, prima della sua approvazione da parte della FDA. Le considerazioni dell´autore erano basate sul fatto che ognuno avrebbe dovuto confrontare i rischi rispetto ai benefici nella propria situazione personale. Considerato l´elevato interesse della comunità PKU rispetto al nuovo farmaco, l´editore ha affidato a due ricercatori esterni, le valutazioni sui dati forniti dalla FDA e che hanno portato all´approvazione del Kuvan nel dicembre 2007. I risultati di questa analisi sono stati sorprendenti e inducono a riflettere più attentamente prima di usare il farmaco.

Quando un paziente o un familiare di un paziente valuta se adottare o no un nuovo farmaco, entrano in gioco quattro fattori decisivi:

  1. l´efficacia comparata (il nuovo farmaco è migliore di quelli esistenti o delle terapie che non fanno uso di farmaci ?);
  2. l´efficacia;
  3. la sicurezza;
  4. il costo.

Certamente, l´alto costo del Kuvan è un problema, ma è un aspetto che esula da questa trattazione. In questo articolo ci riferiremo ai documenti prodotti dalla FDA che hanno portato all´approvazione del Kuvan (anche conosciuto con il nome sapropterina) per il trattamento della PKU. Tutte le citazioni sono tratte dai documenti che sono disponibili sul sito web della FDA all´indirizzo http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2007/022181TOC.htm. Questi documenti sono rigorosi report dei dati e delle prove cliniche che la BioMarin ha fornito per supportare l´approvazione del Kuvan.

La dieta PKU

Lo sviluppo della dieta PKU, un trattamento estremamente efficace e sicuro per la PKU, è uno dei maggiori risultati medici conseguiti nel ventesimo secolo. Quando la dieta è stata sviluppata esisteva un chiaro e necessario bisogno di una cura, perché la PKU non curata dava luogo a ritardo mentale e altri problemi neurologici. Basta leggere le storie dei vincitori della Borsa di Studio Guthrie, per apprezzare il successo della dieta. La dieta PKU si è anche dimostrata essere molto sicura. Dopo oltre 40 anni dalla sua introduzione non si conoscono effetti indesiderati dovuti alla dieta. Per questo motivo, ci chiediamo se ci fosse bisogno di una nuova cura e quanto una nuova cura sia utile in aggiunta alla dieta ?

Qual è il bisogno del Kuvan ?

A supporto della necessità del Kuvan, la FDA, nel sommario dei report complessivi, scrive: ´L´accettazione della dieta, specialmente nei bambini più grandi, negli adolescenti e negli adulti è difficile e la non tolleranza negli anziani è pressoché universale. Gli impedimenti all´accettazione sono di tipo economici, psicosociali e legati ai sistemi sanitari di supporto. Quindi, sono chiaramente necessarie altre forme di cura per la PKU´. Noi pensiamo che questa premessa è in parte falsa. Se da un lato non ci sono dati disponibili sul grado di non accettazione della dieta, chiunque legga questo notiziario o partecipa alle attività di gruppi PKU, sa bene che ci sono molti bambini, adolescenti ed adulti PKU che seguono perfettamente la dieta e prevedono di farlo a vita. Non neghiamo che mantenere la dieta sia difficile per alcuni e ci sono molti soggetti PKU che non la accettano completamente o in parte. In ogni caso, crediamo che il Kuvan non risolverà (ed anzi può peggiorare) i problemi economici riportati dalla FDA a causa del suo costo alto e l´incertezza considerevole che riguarda la possibile copertura assicurativa a vita di questi costi. Né c´è alcuna certezza che per la maggior parte di persone, con una dieta rilassata che può essere favorita dall´utilizzo del Kuvan, risolverà, i problemi psicosociali o i problemi strutturali dei sistemi sanitari che impediscono di condurre i test del livello di Phe nel sangue. In altre parti del rapporto, la FDA afferma che ´non esiste un livello di Phe nel sangue al di sotto del quale è assicurato uno sviluppo neurocognitivo normale´, e suggerisce che il rischio di ´danneggiamento delle funzionalità neurocognitive´ è sempre presente anche per coloro che sono sotto controllo. Sebbene la FDA ritiene veritiere tali affermazioni e giustifica con ciò la necessità del Kuvan e l´urgenza della sua approvazione, non esiste alcuna evidenza documentata che dimostri che bambini o chiunque mantenga un buon livello di Phe nel sangue corra il rischio di ´danneggiamento delle funzionalità neurocognitive´.

Quale è il beneficio (e l´efficacia) dell´assunzione del Kuvan ?

Nel decidere quale sia il parametro su cui valutare l´efficacia del Kuvan, la FDA ha accettato la proposta della BioMarin ovvero che ´il livello di Phe nel sangue sia un accettabile indicatore primario nei test clinici per i processi NDA´ (NDA = Richiesta per Nuovo Farmaco, ndt); la BioMarin è stata comunque obbligata a presentare un piano di follow-up post-approvazione dei pazienti per valutare al meglio i benefici potenziali a lungo termine del trattamento (ad esempio, rispetto ad un marker clinico a lungo termine quale l´IQ e la condizione neuropsicologica).

‘Marker surrogato´ e Kuvan

Un indicatore come il livello di Phe nel sangue è chiamato marker surrogato (sostitutivo), ovvero, è una misura che è associata ad un marker clinico primario (in questo caso, l´IQ) ma non è una misura completamente soddisfacente dell´effetto del farmaco sul reale obiettivo importante per il paziente, come l´IQ e la condizione neuropsicologica. Questa è la ragione per la quale la FDA ha richiesto alla BioMarin di presentare un piano di follow-up post-approvazione per studiare gli effetti del Kuvan su un indicatore clinicamente importante. La politica della FDA di permettere l´approvazione di un farmaco basando i test su un marker surrogato, è stata fortemente criticata recentemente a causa di esempi in cui un farmaco aveva effetti positivi sul marker surrogato, ma era dannoso per il paziente. Recentemente, la FDA non sta accettando ulteriormente l´utilizzo di marker surrogati, ed invece ha richiesto alle aziende farmaceutiche di mostrare l´efficacia attraverso indicatori clinicamente significativi. Per esempio, nel caso della Fibrosi Cistica, la FDA richiede studi su pazienti che dimostrino che ogni nuovo antibiotico diminuisca la durata dell´ospedalizzazione e/o per l´uso di antibiotici via endovena che gli studi mostrino un miglioramento della funzionalità del polmone.

Non siamo d´accordo con la FDA che un effetto positivo del Kuvan sul livello di Phe nel sangue sia sufficiente a determinare l´approvazione del farmaco. Storicamente, la richiesta di studi post-approvazione non si è dimostrata una strategia vincente per la determinazione dell´efficacia e della sicurezza di un farmaco. Questa politica ha fallito per molte ragioni. Innanzitutto, la FDA non è stata abbastanza forte nel costringere le casa farmaceutiche ad attenersi a questi obblighi. In secondo luogo, le case hanno pochi vantaggi a fare queste ricerche in un tempo ragionevole e a farle, soprattutto bene. Terzo, una volta che il farmaco è sul mercato ed è ampiamente utilizzato, è difficile trovare pazienti da inserire in uno studio comparato del farmaco con un trattamento alternativo. A causa di questi fattori, spesso sono necessari molti anni prima che si scopra che un farmaco ampiamente utilizzato è inefficace o pericoloso. Crediamo che la FDA avrebbe dovuto richiedere studi di opportuna ampiezza e durata per valutare l´effetto del Kuvan sullo sviluppo intellettuale e la condizione neuropsicologica (come anche i controlli a lungo termine sui livelli di Phe nel sangue) prima, non dopo l´approvazione. Questi studi probabilmente avrebbero richiesto centinaia di soggetti e molti anni di follow-up; ma solo studi di questo tipo possono offrire le informazioni necessario giudicare la vera efficacia (e la sicurezza) del Kuvan.

I test clinici della BioMarin

Responsività BH42)

Gli studi clinici della BioMarin hanno mostrato che il Kuvan abbassa in modo modesto il livello di Phe nel sangue in circostante particolarmente controllate e solo in alcuni pazienti. I primi test che hanno evidenziato un abbassamento del livello di Phe sono iniziati con 489 pazienti che non erano a dieta. Dopo 8 giorni di trattamento con il Kuvan, il calo medio dei livelli di Phe è stato solo del 10%. 96 pazienti sono stati considerati responsivi in base al criterio di una diminuzione almeno del 30% del livello di Phe nel sangue dopo 8 giorni di trattamento. Occorre notare che pazienti con valori di Phe nel sangue maggiore di 10 mg/dl all´inizio dello studio, erano solo il 15% di 428 pazienti, quindi non con la stessa probabilità di rispondere positivamente al trattamento rispetto ai pazienti con livelli di Phe inferiori a 10 mg/dl (all´inizio dello studio erano il 54%). Questo è importante per due ragioni. Innanzitutto, mostra che tra i pazienti PKU, quelli che hanno elevati livelli di Phe, poco rispondono al Kuvan. In secondo luogo, l´impatto dell´assunzione del Kuvan su pazienti con livelli di Phe inferiori a 10 mg/dl è poco significativo rispetto ai loro valori assoluti (per esempio, un calo del 30% rispetto a 10 mg/dl è, in valore assoluto, solo di 3 mg/dl). Questo screening è stato seguito da uno studio casuale, in cui dei 96 responsivi, 41 pazienti sono stati trattati con il Kuvan e 45 con un placebo per un periodo di 8 settimane. Questo test ha offerto la prova convincente che il Kuvan abbassa livelli di Phe nei responsivi approssimativamente del 32% rispetto al placebo con una dose giornaliera di 10 mg/kg. Del test successivo (PKU-004, una estensione dello studio di screening precedente) la FDA così riassume i risultati: ´Così, i risultati complessivi per PKU-004 mostrano una chiara risposta alla sapropterina (Kuvan) dei livelli di Phe nel sangue di pazienti PKU BH4-responsivi, con differenze statisticamente significative delle variazioni di livello di Phe nel sangue in funzione delle diverse dosi giornaliere(5, 10, e 20 mg/kg). I risultati mostrano anche che l´effetto del trattamento con la sapropterina sui livelli di Phe nel sangue sono stati mantenuti per tutto i periodo di studio nelle 22 settimane di studio´. L´ultimo studio clinico a supporto della richiesta di autorizzazione del nuovo farmaco Kuvan è stato condotto su 90 pazienti che erano sotto controllo dietetico (con livelli di Phe intorno a 8 mg/dl). E´ l´unico studio che ha coinvolto bambini da 4 a 8 anni ed soggetti con un buon controllo della dieta. Questi pazienti hanno assunto il Kuvan per un periodo di 8 giorni, ad una dose giornaliera di 20 mg/kg. Sono stati definiti responsivi i pazienti che all´ottavo giorno presentavano una riduzione del livello di Phe almeno del 30% rispetto al livello pre-trattamento e con un valore, sempre all´ottavo giorno, inferiore a 5mg/dl di Phe nel sangue. Cinquanta di questi pazienti sono risultati responsivi secondo questo criterio; 45 di loro sono passati alla seconda fase, nella quale i 3/4 (33 pazienti) sono stati ulteriormente trattati con il Kuvan e 1/4 (12 pazienti) con un placebo. La seconda fase del test, ha esaminato l´effetto dell´aumento di Phe nella dieta sul livello di Phe nel sangue, nei soggetti trattati con il Kuvan e in quelli con il placebo. Il gruppo trattato con sapropterina ha tollerato livelli controllati di Phe, ma non una dieta libera.

Conosciamo la sicurezza del Kuvan ?

Il problema più importante nella valutazione dei dati sulla sicurezza del Kuvan è il ridotto numero di pazienti trattati negli studi controllati e gli studi controllati sono lo standard per la valutazione di nuovi farmaci. Il rapporto di riepilogo della FDA sui test della BioMarin sul Kuvan, indica che solo 74 pazienti sono stati trattati con il farmaco e 59 con il placebo durante i test controllati, per una durata massima dei test di sole 22 settimane. Per un farmaco che sarà usato in modo continuato, al limite per tutta la vita, questa serie limitata di dati e il breve periodo di analisi, offrono poca assicurazione che la sicurezza del Kuvan sia nota. Il rapporto FDA conclude con ´… la durata di esposizione non era adeguata per sostenere la sicurezza a lungo termine´. Anche con questa limitata esperienza, ci sono ragioni per essere cauti con l´uso del Kuvan. In particolare, la FDA nota che nel 4% dei pazienti trattati con il Kuvan si sono verificati casi di neutropenia (diminuzione del numero dei granulociti neutrofili, uno dei 5 tipi di globuli bianchi) e suggerisce che ´il rischio di neutropenia è limitato prevalentemente all´individuazione´ (anche se l´indicazione di identificare non è proprio prevalente). La neutropenia espone i pazienti a un alto rischio di infezioni di qualsiasi tipo. Non è noto, a causa del ridotto numero di casi ed in mancanza di adeguati controlli, se questo sia un effetto collaterale del Kuvan o se abbia una rilevanza clinica. Inoltre per 3 pazienti trattati con il Kuvan e 1 con il placebo si sono verificati altri problemi (un caso di appendicite acuta, un´infezione di tratto urinaria, ed una faringite da streptococco). E´ interessante notare che nel gruppo che ha assunto Kuvan, si sono verificati anche altri casi minori di infiammazioni alla gola rispetto al gruppo con il placebo. Ancora, non è noto se questi sono effetti collaterali del Kuvan o se possano o non rappresentare un problema. Crediamo sia corretto eseguire il conteggio dei globuli bianchi per chiunque sia trattato con il farmaco. Anche se la pressione arteriosa è stata esaminata in alcuni test del Kuvan, il rapporto della FDA non include questi risultati. Il Kuvan è stato testato su adulti con severa ipertensione per verificare se fosse possibile utilizzarlo per abbassare la pressione del sangue (ci sono ragioni biologiche che fanno supporre che il Kuvan possa essere efficace per la diminuzione della pressione arteriosa). Questo potrebbe rappresentare un problema soprattutto in bambini sani. Cali di pressione sanguigna possono dare luogo a capogiri e mal di testa ed avere, sul lungo termine, effetti cardiovascolari negativi. La mancanza di risultati presentati rende impossibile valutare il potenziale del Kuvan rispetto agli effetti contrari sulla regolazione della pressione sanguigna. Uno dei problemi principali sulla sicurezza è la completa mancanza di dati su bambini con meno di 8 anni di età. Solo 24 bambini tra 4 e 8 anni sono stati inclusi nello studio di Kuvan nel gruppo più giovane di età (ed alcuni di questi erano nel gruppo placebo che non ha assunto il Kuvan), per una durata di sole 10 settimane. Questo limitato numero di pazienti e un tempo così ridotto sono completamente inadeguati per stimare la sicurezza. Poiché il metabolismo dei bambini e lo smaltimento dei farmaci è diverso, non è possibile estrapolare i dati dagli studi effettuati su adolescenti o adulti.

È sufficiente mostrare un abbassamento del livello di Phe nel sangue ?

La BioMarin, nel documento di critica, argomenta che il livello di Phe nel sangue è internazionalmente riconosciuto come una misura del trattamento della PKU e ‘per questo è un corretto marker da utilizzare nei test clinici del Kuvan´. Superficialmente questa considerazione sembra logica, ma gli autori non accettano che abbassare di livelli di Phe nel sangue sia una prova sufficiente dell´efficacia del Kuvan nel prevenire i problemi neurologici associati con una PKU non adeguatamente trattata.

L´argomentazione che giustifica il livello di Phe nel sangue quale marker per gli studi della BioMarin è basata su molti studi pubblicati che mostrano che alti livelli di Phe nel sangue sono associati a risultati deludenti nei test neurocognitivi. Inoltre la BioMarin afferma anche che il buon esito di una dieta controllata è oggi valutata attraverso la misura del livello di Phe nel sangue.

Per comprendere perché il livello di Phe nel sangue non è un marker soddisfacente per valutare l´efficacia del Kuvan, è sufficiente guardare ai risultati dello studio ‘National Collaborative Study of Children Treated for PKU´ (1967-1983). Quando lo studio fu avviato, la pratica comune suggeriva di far terminare la dieta tra i 3 e i 6 anni di vita, giustificando ciò con il fatto che gli effetti dannosi di alti livelli di Phe nel sangue si verificano durante la fase di sviluppo del cervello e questo può ritenersi concluso, appunto, tra i 3 e i 6 anni.

Inoltre, esistevano degli studi che, dimostravano come a breve termine, l´IQ era non soggetto a particolari influenze fermando la dieta e che i genitori riportavano miglioramenti nel comportamento e nella maturità nei loro bambini fuori dieta.

Contro queste teorie, nel 1967, un gruppo di ricercatori, guidati dal Dott. Richard Koch, avviò lo studio ‘National Collaborative Study´, su 216 bambini con PKU, utilizzando come controllo, 228 loro fratelli.

Uno degli scopi principali era quello di comparare l´intelligenza (misurata attraverso l´IQ) e gli altri comportamenti conseguibili dai bambini PKU rispetto ai fratelli non-PKU. La scoperta chiave di questo studio fu che i risultati peggiori erano fortemente legati all´età alla quale era stato interrotto il controllo dietetico, in altre parole, prima era stata abbandonata la dieta, peggiori erano i risultati.

Questa scoperta impressionante contraddisse la teoria sullo sviluppo del cervello che aveva portato alla pratica comune di terminare prima la dieta. Nei soggetti che avevano interrotto la dieta, in ognuna delle prove sulle funzionalità cognitive e comportamentali, si ottenevano risultati peggiori rispetto ai loro fratelli.

Comunque, per bambini PKU che avevano mantenuto un adeguato controllo dietetico (definito da questo studio come livelli di Phe inferiore a 15 mg/dl per tutto il follow-up) le performance erano buone, o migliori, di quelle dei loro fratelli! Non c´era alcuna prova fra quelli con un buon controllo che il livello di Phe nel sangue influenzasse i risultati dei test. Attualmente lo standard per buon controllo dietetico prevede di mantenere il livello di Phe tra 2 e 6 mg/dl, in quanto i risultati clinici sostengono i benefici di tenere i livelli entro questo intervallo, almeno per bambini e non c´è evidenza, nella letteratura medica, che in bambini con questi livelli medi ci siano problemi cognitivi o al sistema neurologico, ma anzi, ci sono importanti prove che giustificano la teoria che i bambini PKU con un buon controllo dietetico abbiano uno sviluppo completamente normalmente. Lo studio mostra chiaramente che bassi livelli di Phe nel sangue dovuti ad una dieta controllata, proteggono il cervello. Non c´è alcuna prova che bassi livelli di Phe dovuti all´utilizzo del Kuvan portano allo stesso risultato.

E´ stato solo mostrato che è possibile ottenere un abbassamento dei valori di Phe nel sangue per un breve periodo usando il Kuvan, ma non che questo comporti bassi valori di Phe nel sangue nel lungo periodo o che questo assicuri una adeguata protezione del cervello. Un recente report di studi sugli effetti dei livelli di Phe nel sangue sulle performance neurologiche ha mostrato che, per i soggetti con un inadeguato controllo, c´è una relazione tra i livelli di Phe nel sangue e le caratteristiche neurologiche, anche se questa relazione è debole, con meno del 10% di variazione dell´IQ legata ai livelli di Phe nel sangue di bambini trattati sin dall´infanzia. Ovvero, il livello di Phe nel sangue non premette di predire accuratamente l´IQ, e quindi non è un marker adatto per uno studio di ricerca mirato a determinare l´efficacia di un trattamento nel prevenire danni al sistema neurocognitivo.

Il dott. Koch ed i suoi colleghi, sono convinti che ‘dall´osservazione di entrambi i risultati e dal principio fisiologico che le condizioni neurologiche negative probabilmente sono dovute alle concentrazioni di fenilalanina nel SNC (sistema nervoso centrale), che la raccomandazione basata sui livelli di fenilalanina nel cervello è più importante delle misurazioni basate sul sangue´. Quindi, mentre il livello di Phe nel sangue è importante per sapere se il livello si mantiene intorno al valore medio di 6 mg/dl, è di limitata importanza per valutare gli effetti reali, per livelli prossimi all´intervallo consentito. Non ci sono studi pubblicati che mostrano che il Kuvan mantiene o abbassa il livello di Phe nel cervello e anche, dove l´uso di Kuvan è usato per liberalizzare la dieta, c´è nessuno dato clinico che mostri che i livelli di Phe nel cervello siano mantenuti ai livelli precedenti la liberalizzazione. Queste informazioni sarebbero molto utili per stimare l´efficacia nel tempo del Kuvan per il trattamento di PKU.

Dove sono gli altri dati di controllo ?

Nel documento con cui la BioMarin rigetta le critiche, si ricorda, che nei test clinici eseguiti, c´erano un gran numero di partecipanti (579). La verità è che più di 425 di questi partecipanti hanno assunto il farmaco per soli 8 giorni, al fine di valutate se fossero o no responsivi al Kuvan. I restanti sono stati sottoposti a prove cliniche che sono durate dalle 10 alle 22 settimane. Negli articoli precedenti è stata già evidenziata l´insufficienza dei dati di sicurezza dei test della BioMarin e la completa assenza di dati sulla sicurezza nel lungo termine.

E´ stato evidenziato anche che c´erano degli effetti collaterali osservati nelle prove cliniche del Kuvan che destavano preoccupazioni, specialmente la neutropenia, che potrebbe indurre una maggiore sensibilità alle infezioni gravi (o a più infezioni severe). Le prove cliniche della BioMarin sono state troppo brevi e poco ampie per stimare quanto siano rilevanti questi effetti collaterali connessi anche all´uso di Kuvan. Nel documento di replica la BioMarin scrive che ‘un significativo insieme di dati suggerisce che il 6R-BH4 (Kuvan) può essere usato per controllare livelli di Phe nel sangue senza significativi eventi avversi´. Altri hanno suggerito che esistono molteplici dati sulla sicurezza della BH4 (il principio attivo del Kuvan) per il suo uso in Europa e la BioMarin cita specificamente per l´uso nel trattamento dei casi di deficit da BH4, un singolo studio. Lo studio citato riporta i dati di 1919 bambini affetti da PKU, in vari Paesi europei, che hanno assunto un´unica dose di BH4, allo scopo di determinarne la loro sensibilità. Chiaramente, un solo giorno di utilizzo di BH4 ha un minimo o nessun valore per determinare la sicurezza.

In effetti, nessuno ha mai usato la BH4 per la PKU prima del 1999 e da allora in poi, i numeri (soprattutto in Europa) sono molto modesti ed i risultati hanno un mero valore aneddotico. Nessun test clinico controllato è mai stato eseguito, oltre a quelli compiuti dalla BioMarin.

Ancora, l´esperienza di oltre 20 anni di trattamento del deficit da BH4 è estremamente limitata perché questa malattia è molto rara e provoca seri problemi neurologici ed altro, nonostante il trattamento; quindi è praticamente impossibile determinare se la BH4 provochi danno. Inoltre la BH4 è utilizzata in piccole dosi (3-10 mg/kg, non i 20 mg/kg del dosaggio tipico del Kuvan) e bambini affetti da PKU non presentano deficit da BH4. Similmente, le altre esperienze di utilizzo della BH4 nel trattamento di altre condizioni mediche che la BioMarin cita negli adulti (come il Parkinson) non è molto utile per determinare la sicurezza specialmente nei bambini o per lunghi periodi di utilizzo.

I soggetti responsivi continuano ad essere responsivi ?

Negli articoli precedenti, gli autori avevano espresso la preoccupazione sulla limitata ampiezza temporale dei test che non permette di stabilire se la risposta al Kuvan sia mantenuta anche nel lungo periodo. Secondo la BioMarin non esiste letteratura medica che lasci supporre che il Kuvan perda efficacia nel tempo. Nonostante una vasta ricerca nella letteratura di riferimento, non si è riusciti a trovare nessuno studio che mostri che, a lungo termine, la sensibilità alla BH4 sia mantenuta in tutti i bambini. Un report del 2002 nel quale è riportato il caso di tre neonati con iperfenilalaninemia non a dieta, inizialmente responsivi alla BH4, conclude che ‘ anche un test di carico positivo della BH4 … non suggerisce una fenilchetonuria BH4-responsiva nel lungo termine. È ancora poco chiaro perché livelli di Phe stavano aumentando nei nostri pazienti inizialmente BH4-responsivi ed nonostante il trattamento di BH4 in corso´.

Una dose giornaliera è sufficiente ?

La BioMarin ha convinto la FDA che una dose giornaliera è sufficiente per tenere sotto controllo la Phe, anche se i dati presentati sono insufficienti a giustificare questa raccomandazione, non solo per il limitato numero di pazienti, ma anche perché 4 dei 12 pazienti non erano responsivi al Kuvan, e quindi i loro dati sono irrilevanti ed anzi portano potenzialmente ad una deviazione significativa nelle conclusioni dello studio.

Inoltre, dei dati forniti alla FDA relativi a 5 pazienti (gli altri dati inesplicabilmente non sono riportati), 4 stavano consumando quantità molto elevate di Phe (mediamente intorno ai 3500 mg) ed erano probabilmente casi di iperfenilalaninemia o pazienti non a dieta. Solo 1 soggetto di studio aveva livelli di Phe nella media di una PKU classica. Dobbiamo quindi considerare che la stabilità nel tempo della Phe nel sangue indicata, si riferisca alla maggioranza di questi individui e dobbiamo chiederci se la stessa stabilità dichiarata per la dose giornaliera del Kuvan realmente riflette quello che accadrebbe per soggetti con PKU classica o con un buon controllo della dieta. Inoltre i test del sangue sono stati eseguiti prima dei pasti e non dopo. Cosa sarebbe successo ai livelli di Phe nel sangue se i soggetti avessero consumato una quantità di Phe molto più alta con il pasto, come nel caso di soggetti a dieta libera (ai pazienti è stato detto di mantenere il proprio regime dietetico), e se i prelievi di sangue fossero stati presi dopo i pasti e non prima ? Occorre chiedersi la ragione per la quale alcuni risultati sono stati omessi. Sono state dimostrate delle variazioni oltre le 24 ore come dichiarato ? Una sola dose giornaliera riesce realmente a tenere bassi i livelli di Phe, come indicato ? cosa succede nei soggetti PKU classici sotto Kuvan, per i quali i livelli di Phe nel sangue sono naturalmente meno stabili che per altre forme più miti di PKU ?

Non è chiaro perché la FDA segua l´interpretazione data dalla BioMarin degli studi (‘una sola dose di Kuvan mantiene il livello di Phe stabile per oltre 24 ore´) quando, negli stessi report della FDA viene evidenziata una sostanziale variabilità basata sulle statistiche riportate, così come la mancanza di dati.

Ancora, nel rapporto della FDA, i dati della farmacocinetica (dati sul farmaco o i suoi sottoprodotti nel sangue nel tempo) mostrano per il Kuvan un tempo di dimezzamento di approssimativamente solo 6-7 ore in soggetti PKU. L´idea di una sola dose giornaliera non sembra coerente con i dati particolareggiati della farmacocinetica, mentre aggiungono nuove questioni sulle conclusioni degli studi di dosaggio. Maggiori e più ampi dati sono necessari per determinare le raccomandazioni di dosaggio.

Quali sono gli studi aggiuntivi necessari sul Kuvan ?

Il dott. Richard Koch, in una nota su questo problema, dichiara che il Kuvan può essere utile nel trattamento di soggetti PKU con scarso controllo o fuori dieta: questa sembra essere l´indicazione più appropriata per il Kuvan. Ci sono dati scientifici che mostrano che certe circostanze possono comportare problemi neurologici e psicologici spesso seri. Se l´uso del Kuvan potesse far diminuire o eliminare questi problemi, sarebbe un buon risultato. Sfortunatamente non ci sono studi che mostrano che il Kuvan permetta questi risultati. Questo offre una buona opportunità alla BioMarin per uno studio che, se correttamente pianificato e condotto, potrebbe fornire i dati dell´efficacia e della sicurezza, sul lungo termine e risolvere le preoccupazione evidenziate in questi articoli.

Conclusioni

A molti è stato detto da medici o dalla BioMarin che il Kuvan è efficace e sicuro. Noi non siamo d´accordo con questa affermazione basata sui dati di prova clinici. Inoltre, l´adozione molto estesa del Kuvan fra la comunità di PKU come un mezzo per liberalizzare la dieta (anche se la FDA ha chiaramente ed esplicitamente indicato che questo non è l´uso raccomandato per il Kuvan) potrebbe non migliorare il controllo del livello di Phe nel sangue, né migliorare le funzioni cognitive. L´assunzione di cibi con valori proteici più alti, può dare luogo ad una peggiore accettazione della dieta (o anche il suo abbandono) nei pazienti che si abituano a mangiare questi cibi. E il cervello sarà protetto dal Kuvan come con una dieta povera di Phe? Nessuno lo sa. Non sappiamo se il Kuvan perde la sua efficacia con un uso a lungo termine.

In conclusione, non è stato dimostrato che l´uso del Kuvan previene le conseguenze neurologiche negative associate alla PKU in nessun test clinico, rispetto ad una dieta povera di Phe, la cui efficacia è stata lungamente dimostrata. Nessuno ha dimostrato che il Kuvan sia realmente sicuro. Il farmaco è stato verificato per un periodo troppo breve e su un numero troppo ristretto di pazienti e nessuno con età inferiore a 4 anni. Rimane da verificare la sicurezza del farmaco a lungo termine. Prima di assumere un farmaco occorre essere consapevoli dei rischi e dei benefici ed è improbabile che ci siano solo benefici. Inoltre, occorre tener conto che molte medicine sono assunte solo per brevi periodi e quindi i rischi possono essere tenuti sotto controllo (o bassi per brevi periodi); il Kuvan invece deve essere assunto sin dall´infanzia e usato per tutta la vita, anche se dovranno trascorre molti decenni prima di riuscire a stabilire se realmente il farmaco è sicuro.

Collegamenti esterni

1) I due scienziati sono un esperto di test clinici bio-statistici, il Dott. Richard Kronmal ed un farmacologo con vasta conoscenza di farmaci e dei processi di approvazione della FDA, il Dott. Larry Sasiche. Forse nessuno è più adatto del Dott. Kronmal (marito dell´editore di National PKU News) ad esprimere giudizi su farmaci e test clinici, avendo egli dedicato la sua intera vita professionale, oltre quaranta anni, alla ricerca medica attraverso test clinici presso l´Università di Washington. Ha una notevole conoscenza della FDA e dei processi di approvazione dei farmaci, avendo collaborato con un Comitato Consultivo della FDA per quattro anni. E´ stato inoltre consulente di industrie farmaceutiche, è stato (e continua ad essere) membro di molti Gruppi di Controllo della Sicurezza dei Dati di industrie farmaceutiche. Infine, ha una lunga storia di collaborazione con ricerche sulla PKU come consulente di bio-statistico sia per National Collaborative Study of Children Treated for PKU e sia per International Maternal PKU Collaborative Study. Kronmal ha collaborato, nella stesura dell´articolo, con il Dott. Larry Sasich, PharmD, MPH, FASHP, LECOM School of Pharmacy. Il Dott. Sasich ha lavorato per oltre 10 anni come ricercatore analista presso il Public Citizen´s Health Research Group Washington, DC, prima di assumere il suo attuale incarico di docente in farmacologia. Ha maturato esperienze nei rapporti con la FDA, nell´accesso alle informazioni sui farmaci da parte dei consumatori, sulla sicurezza dei farmaci ed il costo dei farmaci prescrivibili. E´ il co-autore Worst Pills, Best Pills e per 12 anni il maggior responsabile Worst Pills, Best Pills News, un bollettino d´informazione scritto per i consumatori sulla sicurezza dei farmaci